L’endotelina-1 (ET-1) è un polipeptide prodotto principalmente dalle cellule endoteliali vascolari che determina un potente effetto di vasocostrizione ed è in grado di indurre proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Nei pazienti affetti da IAP sono stati documentati elevati livelli plasmatici di ET-1, sia perchè vi è un aumento di produzione endoteliale sia perchè risulta inibita la sua eliminazione che avviene prevalentemente a livello polmonare (clearance).

L’azione biologica dell’ET-1 è mediata da due sottotipi di recettori, ETA ed ETB. I recettori ETA sono espressi sulle cellule muscolari della parete dei vasi polmonari, mediano una potente azione di vasocostrizione e favoriscono la proliferazione cellulare. I recettori ETB sono espressi prevalentemente sulla superficie endoteliale dei vasi e mediano un effetto di vasodilatazione attraverso la produzione di NO (ossido nitrico) e di prostaciclina; stimolano inoltre la clearance polmonare dell’ET-1 circolante, favorendone l’eliminazione dal circolo. In realtà gli ETB non determinano esclusivamente effetti “protettivi”: infatti, i recettori ETB sono presenti anche sulle cellule muscolari della parete dei vasi dove determinano gli stessi effetti degli ETA: vasocostrizione e proliferazione cellulare.
La modalità farmacologica più efficiente per antagonizzare gli effetti deleteri dell’ET-1 è rappresentata dall’utilizzo di antagonisti recettoriali dell’ET-1 (gli “ERA”, dall’inglese “Endothelin Receptor Antagonists”), in grado di bloccare i recettori ETA oppure sia i recettori ETA che gli ETB. In pratica questi farmaci vanno a “occupare” i recettori dell’endotelina-1 che non sono altro che “interruttori” che tale sostanza è in grado di “accendere” per esplicare i suoi effetti sui vasi polmonari. Quando tali interruttori sono occupati dal farmaco, non possono essere accesi dall’endotelina-1 che non può più quindi esercitare la sua azione sulle strutture vascolari polmonari.

Il razionale del blocco selettivo dei recettori ETA è rappresentato dalla possibilità di mantenere i potenziali effetti favorevoli mediati dai recettori ETB (vasodilatazione e clearance dell’ET-1) bloccando solo gli effetti sfavorevoli (vasocostrizione e proliferazione) degli ETA. In realtà, anche i recettori ETB localizzati sulle cellule muscolari mediano effetti sfavorevoli e, dal punto di vista pratico, non sono state documentate differenze significative in termini di efficacia clinica tra le due modalità di antagonismo recettoriale. L’aumento della distanza percorsa al test dei 6 minuti, il miglioramento dei sintomi e dei parametri misurati al cateterismo cardiaco sono paragonabili, pertanto non sono attualmente disponibili evidenze che ci permettano di stabilire se sia preferibile l’antagonismo farmacologico selettivo (solo ETA) o non selettivo (sia ETA che ETB).

Gli antagonisti recettoriali dell’endotelina-1 attualmente sviluppati sono:

• bosentan
• ambrisentan
• macitentan

Le principali differenze tra antagonisti selettivi e non selettivi dei recettori dell’ET-1 che possono essere significative per i pazienti sono:

• il bosentan viene somministrato due volte al giorno;
• l’ambrisentan e il macitentan vengono somministrati una volta al giorno.

Per tutti gli antagonisti recettoriali dell’ET-1 rimane comunque l’indicazione di effettuare regolarmente il dosaggio delle transaminasi per identificare precocemente eventuali elevazioni e prendere i provvedimenti del caso. L’identificazione precoce consente infatti di ridurre tempestivamente le dosi o sospendere la somministrazione dei farmaci in modo da ottenere la rapida normalizzazione dei valori (cosa che avviene con tutti i prodotti).